咪唑是五元芳雜環(huán)化合物,其具有酸性,也具有堿性,可與強(qiáng)堿形成鹽。咪唑是有機(jī)合成中重要的中間體,很多藥物中都含有此結(jié)構(gòu),如抗真菌類藥物酮康唑,咪康唑,克霉唑等,下面對(duì)常見的合成咪唑的反應(yīng)進(jìn)行匯總,方便大家學(xué)習(xí)交流。
一、Debus-Radziszewski咪唑合成反應(yīng)
1,2-二羰基化合物,氨和醛進(jìn)行三組分縮合得到咪唑的反應(yīng)。最常用的二羰基化合物是乙二醛,1,2-二酮或醛酮也能反應(yīng)合成各種咪唑。
二、Wallach咪唑合成反應(yīng)
含有β-氮原子的N-烷基酰胺或α-二酰胺在五氯化磷或三氯氧磷中共熱合成1,2-二烷基咪唑的反應(yīng)。此反應(yīng)最常用的底物是N,N-二烷基草酰胺,以此為底物反應(yīng)得到1,2-二烷基-5-氯咪唑。此方法由一定的局限性,但烷基碳鏈較長或位阻較大時(shí),環(huán)化率會(huì)很低。
三、Bredereck咪唑合成
α-二酮(或α-羥基酮,α-胺基酮,α-肟基酮)和甲酰氨縮合得到咪唑的反應(yīng)。
四、Kaiser-Johnson-Middleton二腈環(huán)化反應(yīng)
HBr作用下,二腈關(guān)環(huán)合成溴取代的五元,六元或七元環(huán)雜環(huán)的反應(yīng)。合成吡啶。
五、Gr?bcke-Blackburn-Bienaymé胺基咪唑合成反應(yīng)
2-氨基吡啶,2-氨基嘧啶,2-氨基吡嗪或2-氨基噻吩等含有H2N-C=N結(jié)構(gòu)化合物,醛和異腈一鍋法縮合得到氨基咪唑的反應(yīng)。此反應(yīng)是多組分反應(yīng),機(jī)理與Ugi反應(yīng)類似。
六、Van Leusen咪唑合成反應(yīng)
醛亞胺和對(duì)甲苯磺;谆愲妫═osMIC)在堿性條件下關(guān)環(huán)制備咪唑的反應(yīng)。由于亞胺的活性比醛高很多,此反應(yīng)后來拓展到直接用醛和胺反應(yīng)得到亞胺后直接與TosMIC一鍋法關(guān)環(huán)的三組分反應(yīng)(VL-3CR)。
七、Bamberger咪唑合成
咪唑和酰氯反應(yīng)環(huán)裂解為烯二胺酰胺中間體,接著加熱得到2-取代咪唑的反應(yīng)。
八、Mamedov雜環(huán)重排反應(yīng)
酸催化下喹惡酮衍生物和N-取代親核試劑反應(yīng)得到螺環(huán)喹惡酮中間體,重排得到2-雜環(huán)取代的苯并咪唑的反應(yīng)。
九、溴化氰和鄰苯二胺反應(yīng)可以得到苯并咪唑
十、其他
α-氨基醛(縮醛)和亞氨酸酯反應(yīng)可以得到2,5-二取代的咪唑。
α-取代胺基羰基化合物和甲酰氨反應(yīng)可以得到1,4-二取代的咪唑。
來源:有機(jī)合成